Zolpidem : un succès commercial mais une spoliation intellectuelle


I. Le petit monde du Laboratoire d’Études et de Recherches Synthélabo (LERS).

Jean-Pierre Kaplan (JPK, Ingénieur ENSCP, promo 1962, Docteur ès-Sciences, postdoc au M.I.T.) a rejoint la société anonyme LERS (filiale de la société Holding Synthélabo) dans l’établissement de Bagneux, comme chef de groupe « Chimie du système nerveux central », en septembre 1973 après avoir passé environ trois ans et demi à Bâle chez Hoffmann-La Roche, comme chef de laboratoire dans le Groupe « Chimie du système nerveux central » (SNC) dirigé par le Dr Emilio Kyburz.

Le Dr Giuseppe Bartholini est à son tour arrivé au LERS en 1976 en provenance lui aussi de Hoffmann-La Roche, avec le rang de Directeur de recherche, et a sélectionné immédiatement un produit, le SL 76002 (synthétisé dans les premiers jours de 1976), dont les inventeurs étaient JPK et les Docteurs Jalfre et Giudicelli. Ce produit sera finalement commercialisé par Synthélabo sous le nom de Progabide, mais n’aura pas de développement international.

Pascal George pour sa part arrive à Bagneux en mai 1978, juste après sa soutenance de thèse à l’Université de Louvain sous la direction du Professeur H.G Viehe. Il occupe la fonction de Chef de laboratoire, avec comme collaboratrices Mesdames De Peretti et Giron. C’était son premier poste au sein du LERS. A l’époque, je (JPK) dirigeais le SNC Chimie en tant que Chef de groupe. J’ai été très heureux de pouvoir collaborer avec cet excellent chimiste organicien, et j’ai décidé en conséquence de l’associer pleinement à mes recherches.

Ainsi, en octobre 1978, JPK avait environ 8 ans et demi  de pratique de la chimie médicinale du Système Nerveux Central, et Pascal George qui avait obtenu son doctorat le 12 mai 1978, environ 5 mois seulement. Ces durées d’expérience dans le métier sont importantes, car le projet de recherche écrit, signé également par P. George et qui va conduire au Zolpidem est, lui, daté du 10 octobre 1978. A l’évidence pour les chimistes spécialistes du SNC, Pascal George n’était pas en mesure à cette date de tenir le rôle de concepteur de ce projet, même s’il avait commencé à apprendre le métier pendant ces 5 premiers mois dans mon groupe.

Parallèlement, en 1978 j’étais déjà délégué syndical CGC et j’ignorais encore, mais pas pour longtemps, que cela constituait un gène létal pour un chef de groupe au LERS avec un PDG tel que le Dr Bartholini. Après le départ d’Henri Najer en 1979, le Dr Bartholini m’a prévenu : « Kaplan vous ne resterez pas Chef de Groupe en faisant du syndicalisme » ou encore : « Kaplan vous ne ferez pas carrière », et un peu plus tard, avant ma mise au placard: «  Kaplan vous allez souffrir ». C’était très sympathique de m’informer d’avance !

Malgré, ou à cause de, notre très bonne collaboration, le 1er janvier 1979, Pascal George est muté au sein de Synthélabo dans l’établissement de Glacière, et chargé de continuer là-bas de son côté une partie du projet que j’avais initié avec sa collaboration (et non pas, comme les autorités du labo l’ont prétendu par la suite : lui avec moi).

Plus tard dans l’année 1979, Monsieur Najer, Directeur du département Chimie, est licencié par le Dr Bartholini et remplacé par le Dr Alexander Wick, lui aussi en provenance de Hoffmann-La Roche. Plus tard, dans ses litiges judiciaires avec Synthélabo et l’Oréal, Monsieur Najer établira à son profit plusieurs jurisprudences intéressantes, notamment fiscales (Voir à ce sujet par exemple les ouvrages de Jean-Paul Martin).

En 1994, suite au retrait du marché pharmaceutique de l’Alpidem, molécule de la famille du Zolpidem, le Dr Giuseppe Bartholini sera prié de quitter le LERS, à la demande du PDG de Synthelabo Hervé Guérin, et remplacé par le Dr Salomon Langer.

II. La genèse d’une invention usurpée: Comment est né et a évolué le projet sur les Imidazopyridines (1,2-a), à l’origine du Zolpidem

Dans la revue Br.J .clin.Pharmac.(1983), 16, 11S-16S, M.Gerecke relate page 12S l’avancée biologique qui a permis de comparer l’affinité des benzodiazépines à se lier à des récepteurs spécifiques dans le cerveau des mammifères :  In 1977, two independent groups demonstrated the presence of specific binding sites for benzodiazepines in the mammalian central nervous system, which fullfill the criteria for the pharmacological benzodiazepin receptors (Möhler & Okada, 1977 ; Squires & Braestrup, 1977). Using the radioligand binding technique, it has become possible by a simple in vitro essay, to measure directly the affinity of a given compound to the benzodiazepine receptor: by incubating synaptosomal preparations from the rat cerebral cortex with a radioactive benzodiazepine, e.g., tritiated diazepam, the specific binding sites become occupied to a determinable degree. The ability of a given compound to displace the radioligand from the receptor can then be determined and expressed by an inhibitory constant Ki; a low Ki value means a high affinity to the receptor. In the 3H-diazepam binding test, diazepam itself has a Ki value of 5.7nM(10-9M).

En 1977, Monsieur Jean Menin qui travaillait dans l’établissement de Synthélabo- Glacière avait synthétisé des composés imidazoliques qui, dans le test de criblage (screening) « 3H Diazépam binding », avaient montré une affinité Ki de 4 à 50 µM (micro molaire soit 10-3 M).

J’étais à l’époque intrigué par l’action des produits dits « GABA mimétiques » sur les récepteurs biologiques et j’avais reproduit les travaux de R.B. Smythies en construisant ses modèles théoriques de récepteur à l’aide de boules en bois commercialisées sous le nom « modèles Corey-Pauling-Koltun » (CPK). Ces boules représentaient de manière stérique les différents atomes dans leurs liaisons simples ou multiples, avec des couleurs différentes. Cela produisait d’énormes pavés rectangulaires d’environ 30cm x 30cm x 15cm. Inutile de dire que les biologistes me regardaient d’un œil amusé! Ceci a fait cependant partie du processus inventif qui m’a conduit à comparer entre elles des petites molécules connues, plutôt que leurs « récepteurs » modélisés avec un grand degré d’incertitude.

Un jour de 1978, au deuxième semestre, un biologiste, Bernard Scatton, m’interpelle dans un couloir et me lance: « Eh, Kaplan! tu ne pourrais pas nous trouver quelque chose comme la Zopiclone? »

Ce fut un déclic et j’ai aussitôt construit, avec les modèles CPK : une benzodiazépine, la Zopiclone, et le Tétrazepam, en postulant de manière simpliste qu’agissant sur le « même » récepteur biologique, ces molécules devaient avoir des traits communs structurels et qu’il serait possible d’en déduire des structures hybrides nouvelles. Cette démarche constitue le cœur de la démarche intellectuelle qui a conduit au Zolpidem.

Une fois les modèles construits, j’ai demandé à Pascal George de me rejoindre dans mon bureau et je l’ai associé à mes réflexions; nous avons ensuite rédigé un projet écrit et cosigné que j’ai envoyé aux collègues et à la Direction.

Dans ce projet daté du 10 octobre 1978 ne figure pas expressément la présence du groupe Méthyle (CH3-) sur les noyaux aromatiques que l’on retrouve dans la structure de la molécule du Zolpidem. Le projet a ensuite évolué comme suit :

1°) Le 2 novembre 1978, j’ai été le premier à envisager de mettre un groupe Méthyle sur le noyau Imidazopyridine (1,2-a), comme le reconnaît d’ailleurs implicitement Pascal George dans une de ses interrogations écrites postérieures aux miennes au Service de documentation. Mon idée, très simple en soi, était de « détoxiquer » la molécule avec, à l’esprit, l’exemple du toluène par rapport au benzène.

Une fois cette notion assimilée, pourquoi ne pas essayer de mettre un autre Méthyle sur le noyau Phényle pour une bonne couverture brevet si les tests de screening étaient bons?

2°) Pascal George est venu un jour de 1979 me rendre visite à Bagneux et m’a dit: « Tu fais les dérivés halogénés, moi les dérivés alcoylés … ». Donc, s’il a synthétisé de son côté, entre autres, la structure du Zolpidem avec ses deux Méthyle comme substituants des noyaux phényle et imidazo (1,2-a) pyridine (composé 75 dans la demande de brevet FR 2492382), c’est plus pour des raisons de répartition du travail entre nous deux et d’exemplification de la future demande de brevet que suite à une conception personnelle inventive.

3°) Il s’est avéré après l’établissement du projet que la structure des Imidazo (1,2-a) pyridines avec un substituant phényle et une chaîne acétamide était déjà connue par les publications de L. Almirante (J. Med. Chem. 1969 12 (1) 122-126 et brevet GB 1076089). Le squelette de base de nos propres molécules était donc déjà bien connu, ainsi que l’essentiel de sa synthèse. L. Almirante n’avait pas complètement exploré sa série et en était resté aux amides primaires dans une autre indication biologique. Mais à partir de ses publications, faire des substitutions sur le cycle imidazo (1,2-a) pyridines, sur le noyau phényle, et synthétiser des amides secondaires ou tertiaires comme exemples de la future demande de brevet, comme prévu dans le projet, devenait un travail de routine, à la portée d’un homme du métier technicien chimiste, contrairement aux fausses affirmations du Dr Alexander Wick (voir infra, p.4).

4°) A partir du 31 janvier 1980, soit quelques mois après l’arrivée au LERS du Dr Alexander Wick, ma collaboration avec Pascal George se voit interdite par la Direction, et mon groupe a l’interdiction de travailler sur la série des Imidazopyridines.  Dès lors je n’ai plus reçu d’informations venant des biologistes, à part une seule publication interne d’Henri Depoortere, la série de composés que j’avais conçus au départ s’appelant désormais série George, point final.

5°) La demande de brevet français FR 2492382 a été déposée à l’Institut National de la Propriété Industrielle (INPI) le 22 octobre 1980 et la demande de brevet US correspondante le 21 octobre 1981 à l’Office américain des brevets et des marques (USPTO) à Washington. Les inventeurs figurant sur ces deux documents sont, dans l’ordre : Jean-Pierre Kaplan et Pascal George.

Pour conclure ce paragraphe : j’ai, par mes cogitations, en avance apparemment sur celles de la concurrence (en particulier celles d’ Hoffmann-La Roche), en ayant l’idée de faire des structures hybrides entre les benzodiazépines et la Zopiclone, permis à Synthélabo d’établir un monopole mondial  sur une série de molécules aux premières propriétés biologiques intéressantes, laissant entrevoir des applications thérapeutiques humaines.

III. De l’invention à l’usurpation

On voit que l’imposture consistant à décréter que seul Pascal George avait permis, par ses recherches, de concevoir et développer un nouvel hypnotique: le Zolpidem, remonte au 31 janvier 1980 avec l’arrivée au LERS, fin 1979, du Dr Alexander Wick. A partir de cette date, la ligne politique du groupe pharmaceutique, évoluant au gré des fusions-acquisitions, sera constante : JPK n’est pas  reconnu officiellement  comme inventeur, d’abord par Synthelabo, puis en 1998 par Sanofi-Synthelabo, puis par Sanofi-Adventis, ceci malgré le fait qu’il figure comme premier inventeur sur les demandes de brevet, notamment la demande de brevet US, et surtout en dépit du rectificatif paru en 1988 dans la revue : « L’Actualité Chimique », publication dérangeante à l’époque pour la réputation du Dr Alexander Wick et du Dr Bartholini.

En effet, dans la revue « L’actualité chimique » N° 1-2 Janvier-Février 1988 pages V et VI, on peut lire :

« Les journées de chimie organique 1987, organisées par la Division Chimie organique de la Société Française de Chimie, se sont déroulées dans les locaux de l’Ecole Polytechnique, à Palaiseau, du 8 au 10 septembre 1987.

Le docteur P.George, directeur du groupe « Système nerveux central » au LERS [ Laboratoire d’Etudes et de Recherches Synthelabo], a décrit dans son exposé la synthèse du Zolpidem, un hypnotique d’action rapide émanant d’une série d’imidazo-1,2-a pyridine-3-acétamides. Un dérivé alliant, de façon optimale, une effet hypnotique important avec une action et une élimination rapide a été proposé.

Mais tout le monde a pu lire le correctif suivant, inséré sous forme d’un encadré dans le paragraphe précédent :

«A propos du Zolpidem

Le descriptif de la carrière de M. P. George, publié dans L’Actualité Chimique de juin-juillet 1987 (p.XV), de même que l’énoncé des collaborateurs remerciés à la fin de sa conférence concernant le Zolpidem, pourraient laisser croire que lui seul était à l’origine de ce travail.

En fait, le projet émanait de MM. J.P. Kaplan et P. George comme en témoigne la demande par Synthelabo du brevet français n° 80 22 537, le 22 octobre 1980, inventeurs ; J.P. Kaplan et P. George. »

Au vu de ce correctif, il apparaît que P. George, en passant volontairement et publiquement sous silence le nom de J.P. Kaplan, était, en quelque sorte, un usurpateur, agissant avec l’accord et selon les directives de sa ligne hiérarchique : les Drs Alexander Wick et Giuseppe Bartholini.

En effet, si l’on suit la jurisprudence américaine concernant la désignation du ou des inventeurs d’une invention, Pascal George n’était en réalité qu’un inventeur « de complaisance », car il n’avait amené aucun apport intellectuel quant à la conception de l’invention de cette série. La fameuse reduction to practice était ensuite à la portée d’un homme du métier (the man skilled in the art) au vu de la proximité de l’art antérieur, le squelette du Zolpidem sans les substituants Méthyle étant déjà connu de Almirante et al. (voir le brevet US précité). A cette époque le Dr Alexander Wick affirmait le contraire, soit par méconnaissance de la propriété industrielle des brevets, soit par une obéissance prudente aux consignes du Dr. Bartholini.

A partir de cette date de 1988, pourtant, le nom de JPK continue d’être passé sous silence à propos du Zolpidem. Ainsi, en 2004, dans la Lettre des actionnaires de Sanofi-Synthélabo de mars, on  lit: « Après deux ans de recherches, une équipe dirigée par Pascal George, Luc Rivron et Henri Depoortere parvient à créer le Zolpidem », JPK est une fois de plus passé sous silence.

En 2006, il est vrai, à l’occasion de la remise du Prix de la division chimie organique réservé à un industriel 2006, on peut lire : Dr Pascal George (Sanofi-Aventis) : » Ce produit (le Zolpidem) est issu d’un programme de recherche initié avec J.-P. Kaplan, et optimisé en collaboration avec L. Rivron, H. Depoortere et M. Decobert ». Mais on voit ici toujours cette réticence à rétablir la vérité : la bonne rédaction aurait dû être la suivante : Ce produit …(le Zolpidem) est issu d’un programme de recherche initié par J.-P. Kaplan, développé et optimisé en collaboration par Pascal George, L. Rivron, H. Depoortere et M. Decobert »

IV. Épilogue : « Le Grand Sommeil »

Les humiliations et les maltraitances qui m’ont été imposées sous l’impulsion du Dr Bartholini à partir de janvier 1980 m’obligeront, malgré ma protection syndicale, à quitter la société Synthélabo en février 1984, ma situation devenant psychologiquement insupportable.

Suite à ma démarche d’assigner le LERS aux Prud’hommes en 1984, le litige fit l’objet d’une transaction financière qui m’a permis de me reconvertir professionnellement en qualité de spécialiste brevets : diplômé du CEIPI à Strasbourg en 1985, j’ai été reçu « European Patent Attorney » près de l’Office Européen des brevets à Munich en 1991, puis admis sur la liste d’aptitude à devenir Conseil en propriété Industrielle en France en 1994.

Le journaliste anglais Ian Parker a publié dans le « Newyorker » du 9 décembre 2013: « The big sleep », article que l’on peut consulter en ligne : www.newyorker.com/magazine/2013/12/09/the-big-sleep-2

Cet article de Ian Parker, qui traite aussi du Zolpidem, a été produit dans le cadre du futur lancement par la firme américaine Merck du Suveroxant, nouvel hypnotique ayant un effet antagoniste de l’orexine ou hypocrétine.

Bien qu’au courant du déni d’inventeur à propos du Zolpidem orchestré chez Synthelabo et ses successeurs en droit, ce journaliste basé à New York n’a pas choisi de se focaliser sur ce problème, mais a préféré faire un historique convenable pour le point de vue et les intérêts des firmes pharmaceutiques Sanofi et Merck.

Dans son article, Ian Parker a  affirmé que Pascal George me voyait comme un « paranoïaque très intelligent ». Visiblement Pascal George n’était pas au courant des douces paroles que Giuseppe Bartholini m’avait adressées en tête à tête, établissant une discrimination et une répression syndicale illégales en France, mais courantes dans l’industrie pharmaceutique française à cette époque.

A part le mérite du Zolpidem qui lui a été faussement attribué, je n’ai pas eu connaissance, que Pascal George ait sorti un quelconque produit phare en environ trente années d’activité de recherche dans l’industrie pharmaceutique.

La politique éditorialiste du « Newyorker » ne permet pas aux personnes interviewées (ce fut aussi mon cas) de demander une rectification du texte, édité sous la seule responsabilité du journaliste.

C’est pour cette raison que j’ai finalement rédigé le présent complément d’informations concernant la genèse d’un produit phare (commercialisé sous les marques Stilnox, Ambien, Myslee). Celui-ci a permis de réaliser au total plusieurs dizaines de milliards de dollars de chiffre d’affaires, jusqu’en 2005 en Europe et en 2006  aux USA, dates correspondant à la fin de validité des certificats complémentaires de protection et donc du monopole de la protection industrielle mondiale par brevets, suivie de l’apparition rapide de médicaments génériques.

Paris,le 21 décembre 2015

Auteur : Jean-Florent Campion

Source : blogs.mediapart.fr

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